蒙嘉慧出世前父母便离异，小时候跟外婆长大。14岁那年，蒙嘉慧同母异父的妹妹跳楼自杀，让蒙嘉慧不得不独自承担自己与婆婆的生活。中学就读于凤溪第一中学，中七毕业后任职广告制作公司。1993年开始拍摄广告。
1997年，与郭富城一起合作拍摄手提电话广告，获得恩师杜琪峰赏识签为旗下艺人，晋身娱乐圈。
1998年，与刘青云合作主演杜琪峰执导的电影《非常突然》，这是她的首部电影作品，获得第18届香港电影金像奖“最佳新演员”提名。
1999年，参演杜琪峰执导，刘德华、刘青云主演的电影《暗战》，其仅仅5分钟的惊艳让娱乐圈认识了蒙嘉慧。
2000年加入无线电视，同年在《新鲜人》中担当第一女主角；11月，在吴启华、林保怡主演的时装医疗剧《妙手仁心II》中饰演冷酷医生“何心妍”。
2003年，与罗嘉良联袂主演改编自倪匡科幻小说《卫斯理》的同名电视剧《卫斯理》，饰演第一女主角白素
。
2004年，与刘嘉玲、张柏芝、朱茵主演的以美国电视剧《欲望都市》为蓝本而创作的电影《求爱上上签》于2月25日上映，蒙嘉慧饰演一个爱冒险的酒吧老板。
2006年6月，与欧阳震华、林文龙主演《法证先锋》，获得万千星辉颁奖典礼“最佳女主角”提名。
2007年，与林o、钟嘉欣联袂主演《溏心风暴》，饰演插足好友恋情的“水明霞”。2008年，出演《法证先锋II》，饰演勇猛干探梁小柔，在剧中与欧阳震华终成眷属。
2010年6月，赴中国杭州拍摄由北京拉风娱乐的都市情感剧《单身女王》，饰演单身女强人，与戴娇倩、黄
维德合作；12月，主演的电视剧《诱情转驳》播出，饰演手机铺老板“关可晴”。
2011年2月，参演时装爱情剧《OnlyYou只有您》。2012年4月，与吕慧仪、卓韵芝合作主持综艺节目《三个女人一个墟》。
2013年3月，与方中信主演的电视剧《仁心解码Ⅱ》播出，蒙嘉慧饰演法医精神科顾问医生卓慧翘；同年约满无线电视，转签香港电视；8月，与林文龙合作拍摄讲述科技网络犯罪的时装剧《天网》，饰演商业罪案调查科探员，该剧因香港电视网络不获发免费电视牌照而停拍。
2014年3月，主演的反恐题材电视剧《叛逃》播出，这是她在TVB的最后一部作品。
