何佳宣出生于黑龙江省哈尔滨市，17岁时在父母的支持下，考入了北京新面孔模特学校，并学习了模特专业知识以及仪态训练。2011年，参加“中国新面孔模特大赛”，获得总决赛季军；之后，他开始从事模特行业，并拍摄了多部广告作品和平面写真。

2014年，出演陆川执导的动作冒险电影《九层妖塔》，在片中饰演749局研究员小何，这是他的首部电影作品，从而正式进入演艺圈。

2015年，出演毛俊杰、朱梓骁、郝泽嘉主演的都市青春励志剧《花火》，在剧中饰演英俊潇洒的富家子弟郭可豪，这是他的首部电视剧作品；同年，与阿丽亚、王品、陈昊宇合作主演都市偶像剧《超霸花神》；之后，出演秦海璐、丁一宇、李菲儿主演的都市情感剧《女人花似梦》，在剧中饰演冷面保镖凯文。

2016年，出演胡东升执导的爱情电影《爱上最初的你》；同年，与陈学冬、郑爽、白敬亭共同出演根据郭敬明同名小说改编的青春校园偶像剧《夏至未至》，在剧中饰演学习成绩不好且冲动、仗义的罗旭。

2017年，与贠辰鑫、黄小超、吴楚一合作主演青春校园喜剧《极品学渣》，在剧中饰演帅气多金的王思瀚；同年6月12日，其与黄晓明、宋茜、盛一伦合作出演的古装魔幻剧《上古情歌》在东方卫视首播，而他在剧中则饰演了大荒第一公子凌云晟仑的弟弟凌云渐幽，与盛一伦饰演一对兄弟，这也是他首次在影视作品中尝试古装扮相。

2017年7月3日，何佳宣出席了由中华少年儿童慈善救助基金会主办的“宝贝守护计划基因库”启动仪式，并担任了该活动的爱心大使。

何佳宣拥有挺拔的身姿、清秀的脸庞，他笑起来充满了阳光的味道。

何佳宣在电视剧《夏至未至》中，将罗旭这个学习成绩不好、热血冲动的少年刻画得入目三分。何佳宣身穿着黑色西装，搭配牛仔裤和白色板鞋，显示出了他良好的身材比例。何佳宣被称作为“长腿小鲜肉”，他不仅具有出色的外形，而且还有着活泼灵动的表现，他也因此获得了剧组及媒体的一致好评。